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Comparação dos efeitos da reposição volêmica com NaCl 7,5% ou sangue em um modelo experimental de compressão muscular e choque hemorrágico

Comparison of the effects of volemic reposition with 7.5% NaCl or blood in an experimental model of muscular compression and hemorrhagic shock

Mauricio Wanderley Moral Sgarbi*, Bomfim Alves Silva, Daniel de Almeida Pires, Irineu Tadeu Velasco

 

RESUMO:

OBJETIVO: A síndrome de esmagamento é caracterizada por lesões musculares traumáticas com graves repercussões clínicas sistêmicas. A reação inflamatória sistêmica, caracterizada agudamente por infiltração de neutrófilos nos pulmões, tem sido estudada como parte do espectro da síndrome de esmagamento. A pesquisa experimental pode demonstrar opções de tratamento para a síndrome de esmagamento. Os autores estudaram a hipótese de que solução salina hipertônica (NaCl 7,5%) pudesse minimizar os efeitos locais e sistêmicos da síndrome de esmagamento em um modelo de compressão muscular e choque hemorrágico.
MÉTODOS: Coelhos foram submetidos a um novo modelo de compressão muscular associado ao choque hemorrágico. A compressão foi feita por uma faixa de Esmarch aplicada por uma hora em todo membro inferior direito. O choque hemorrágico foi induzido durante uma hora por dissecção e cateterização da artéria carótida. O choque foi tratado com reposição de sangue ou solução salina hipertônica. Foram feitas análises bioquímicas do plasma, quantificação do edema muscular e infiltração de células inflamatórias nos pulmões.
RESULTADOS: Os animais tratados com solução hipertônica apresentaram a mesma resposta hemodinâmica observada naqueles tratados com sangue, menor quantidade de água nos músculos comprimidos e menor infiltração de células inflamatórias nos pulmões. O grupo tratado com sangue apresentou hipocalcemia, característica da síndrome de esmagamento.
CONCLUSÕES: O modelo proposto mostrou-se efetivo para o estudo da síndrome de esmagamento associada ao choque hemorrágico. O tratamento com solução hipertônica apresentou benefícios quando comparado com a reposição volêmica com sangue.

Palavras-chave:
Síndrome de esmagamento; Choque hemorrágico; Coelho; Solução salina hipertônica.

ABSTRACT:

OBJECTIVE: Crush syndrome is characterized by traumatic muscular injuries with severe systemic clinical repercussions. The systemic inflammatory reaction characterized acutely by infiltration of neutrophils in the lungs has been studied as part of the spectrum of crush syndrome. Experimental research may demonstrate alternative treatments for crush syndrome. The authors studied the hypothesis that hypertonic saline solution (7.5% NaCl) could minimize the local and systemic effects in a model of muscular compression and hemorrhagic shock.
METHODS: Rabbits were submitted to a new model of muscle compression associated with hemorrhagic shock. Compression was applied through an Esmarch bandage, used for 1 h on the entire right lower limb. Hemorrhagic shock was induced for 1 h by dissection and catheterization of the carotid artery. Blood replacement or hypertonic saline solution was used to treat the shock. Biochemical analysis of plasma, quantification of muscular edema, and infiltration of inflammatory cells in the lungs were carried out.
RESULTS: Animals treated with hypertonic solution presented the same hemodynamic response as the blood treated patients, less water in the compressed muscles and less infiltration of inflammatory cells in the lungs. The blood group presented hypocalcemia, a facet of crush syndrome.
CONCLUSIONS: The proposed model was effective for the study of crush syndrome associated with hemorrhagic shock. The treatment with hypertonic solution showed benefits when compared with blood volume replacement.

Keywords:
Crush syndrome; Hemorrhagic shock; Rabbits; Hypertonic saline solution.

FIGURAS

Citação: Sgarbi MWM, Silva Júnior BA, Pires DA, Velasco IT. Comparação dos efeitos da reposição volêmica com NaCl 7,5% ou sangue em um modelo experimental de compressão muscular e choque hemorrágico. 53(5):614. doi:10.1016/j.rboe.2018.07.006
Nota: ☆ Trabalho desenvolvido no Laboratório de Emergências Clínicas (LIM 51), Universidade de São Paulo, Santos, SP, Brasil.
Recebido: May 2 2017; Aceito: June 8 2017
 

INTRODUÇÃO

A compressão muscular traumática faz parte do espectro de uma síndrome com importantes repercussões clínicas conhecida como síndrome de esmagamento (SE).1 A SE foi descrita na II Guerra Mundial pela observação da evolução clínica de pacientes resgatados de escombros e a sequência de alterações sistêmicas que acompanhavam o esmagamento de membros inferiores (crush syndrome).2 No ano seguinte à publicação desses resultados, os autores desenvolveram um modelo experimental para estudar a fisiopatologia da doença.3

A lesão da célula muscular libera maciçamente íons para o intra ou extracelular, proteínas na circulação, especialmente a mioglobina, e associa-se à retenção de líquido no extracelular (edema). Todos esses fatores podem causar alterações cardíacas, renais e choque hipovolêmico.1

Além da conhecida mioglobinúria com evolução para insuficiência renal, a SE quando estudada em modelos experimentais parece estar associada também a uma resposta inflamatória sistêmica mediada por neutrófilos e citoquinas cujo principal órgão de choque é o pulmão.4-8

Nos pacientes vítimas de acidentes a interação dos agentes externos que atuam sobre o organismo pode levar à lesão de sistemas múltiplos e hemorragia aguda. A reposição volêmica feita com soluções cristaloides isotônicas (usadas em infusão equivalente a três vezes o volume estimado da hemorragia) são preconizadas nos protocolos de tratamento dos pacientes.9 A solução salina hipertônica (NaCL 7,5%) tem sido estudada no laboratório experimental e em protocolos clínicos como uma opção ao tratamento do choque hipovolêmico.10,11 Alternativamente a solução hipertônica tem mostrado um efeito anti-inflamatório importante que poderia estar relacionado à melhoria da sobrevida dos animais que em protocolos experimentais receberam sua infusão.10,12

Entre todos os aspectos da lesão por compressão muscular, neste estudo focaremos no edema muscular, nas alterações eletrolíticas do plasma e na infiltração de neutrófilos nos pulmões (que pode estar relacionada com uma reação inflamatória a distância). Trabalhamos com a hipótese de que uma reação inflamatória nos pulmões possa acompanhar as grandes lesões musculares e, dessa forma, contribuir para o desenvolvimento da SE e que a solução salina hipertônica possa reduzir o edema do membro esmagado e possa interferir de forma a reduzir a reação inflamatória pulmonar.

 

MÉTODOS

Procedimentos cirúrgicos

Os protocolos experimentais foram aprovados pela Comissão de Avaliação e Ética em Pesquisa. Os animais foram fornecidos pelo Centro de Bioterismo e mantidos, pelo menos três dias, no biotério para observação e habituação ao novo ambiente.

Foram estudados coelhos da raça Nova Zelândia, machos, peso 2500-3000 g, n = 24. Os procedimentos cirúrgicos foram feitos em condições assépticas.

Os animais foram pré-anestesiados com analgésico e relaxante muscular de uso veterinário (Rompum®) na dosagem de 5 mg/kg intramuscular. A anestesia geral foi induzida com cloridrato de cetamina (Ketalar®, na dose de 35 mg/kg intramuscular). Foi feita a tricotomia da região cervical anterior e da pata direita posterior.

Com o animal posicionado em decúbito dorsal, foi feita a intubação oro traqueal. Foi iniciada a ventilação mecânica controlada, com frequência respiratória de 25 a 35 por minuto, volume corrente de 10 mL/kg e aumento da pressão parcial do oxigênio inspirado.

Em condições assépticas, fizemos uma incisão cervical de aproximadamente 2 cm paramediana direita para a identificação, dissecação e reparo da veia jugular externa. Foi canulada com um intracath® infantil mantido preenchido com solução salina heparinizada. A seguir, a artéria carótida comum direita foi identificada, isolada e canulada da mesma maneira como foi feita para a veia jugular. A cateterização arterial serviu para a medida contínua da pressão arterial média (PAM), indução da hipotensão arterial e coleta de amostras para gasometria arterial. O acesso venoso foi usado para a suplementação de anestesia quando necessária e reposição de volume. A ferida cirúrgica foi suturada para minimizarmos as perdas insensíveis de água. A anestesia geral foi complementada, sempre que necessária, com uma solução diluída de pentobarbital sódico (1 mL de pentobarbital sódico 3% em 3 mL de solução salina) (fig. 1).

Grupos experimentais

Após randomização, os animais foram divididos em três grupos (n = 5 por grupo):

Grupo I) controle (cirurgia falsa). Os animais desse grupo foram, unicamente, submetidos a todas as etapas do preparo cirúrgico, mantidos em ventilação mecânica controlada por 180 minutos (equivalente ao tempo total usado para os experimentos dos animais dos demais grupos).

Grupo II) Compressão da musculatura do membro inferior direito, hipotensão hemorrágica e reanimação do choque hemorrágico com solução salina hipertônica 7,5%-4 mL/kg de peso corporal.

Grupo III) Compressão da musculatura do membro inferior direito, hipotensão hemorrágica e reanimação do choque hemorrágico com a reinfusão do sangue retirado.

Compressão da musculatura do membro inferior

A compressão dos planos musculares da pata traseira direita foi feita com uma faixa de Esmarch de 5 cm de largura. O nosso critério para a padronização dessa compressão foi baseado no número de "voltas" com a faixa de Esmarch (10 voltas da faixa no primeiro segmento do membro e 10 voltas da faixa no segmento distal da pata traseira direita) e no aumento da pressão sobre o compartimento muscular (300 mmHg).7 A medida da pressão do compartimento muscular foi obtida com uma variação do método de Whitesides, com a agulha colocada entre o Esmarch e a pele do animal.13 Durante a fase de experimentos pilotos, observamos que o método de compressão usado causou importantes alterações estruturais da arquitetura muscular (fig. 2). A compressão da musculatura da pata traseira direita foi mantida por uma hora. Após o término desse período as faixas de Esmarch foram removidas. Os animais foram mantidos nas condições de anestesia geral, ventilação mecânica controlada e monitoração por um período adicional de uma hora. Após esse tempo, o plano anestésico foi aprofundado e a ventilação mecânica controlada foi suspensa para a eutanásia do animal.

Indução da hipotensão hemorrágica

Após 15 minutos do início da compressão, hipotensão hemorrágica foi induzida através da retirada ativa de sangue pelo cateter da artéria carótida. O sangue retirado foi estocado em solução de citrato de sódio (0,15 mL para cada mL de sangue coletado) para impedirmos a coagulação e propiciarmos a preservação do sangue que, como citamos, foi reinfundido nos animais do grupo III. A indução da hipotensão hemorrágica obedeceu a um dos dois critérios para a interrupção: a queda dos valores da PAM para 40 mmHg ou a retirada máxima de 40% da volemia calculada (cálculo da volemia do animal = 50 mL para cada 1000 g de peso corpóreo).

Tratamento do choque hemorrágico

A hipotensão hemorrágica foi mantida durante 60 minutos e, após esse período, os animais foram tratados com a infusão de salina hipertônica 7,5%-4 mL/kg de peso corporal no volume de 4 mL da solução para cada 1.000 g de peso corporal (grupo II) ou reinfusão do volume total do sangue retirado (grupo III).

Análise bioquímica do plasma

Foram colhidas amostras para a gasometria arterial e exames bioquímicos do sangue. A avaliação da gasometria arterial auxiliou nas correções dos parâmetros do respirador. A gasometria arterial e os exames laboratoriais foram feitos em períodos definidos de tempo (15 minutos após o preparo cirúrgico, imediatamente antes da indução da hipotensão hemorrágica, imediatamente antes do tratamento da hipotensão hemorrágica, imediatamente antes e 15 minutos após a liberação da faixa de Esmarch e 15 minutos após o tratamento). No grupo controle as amostras foram colhidas a cada 45 minutos.

Monitoração da pressão arterial média

A monitoração contínua da PAM e do registro eletrocardiográfico foi feita com o sistema modular Biopac® durante todo o tempo dos experimentos.

Análise histológica dos pulmões

O objetivo da histologia com hematoxilina e eosina foi quantificar a infiltração de polimorfonucleares neutrófilos nos pulmões. As lâminas foram avaliadas em microscopia óptica de campo claro. As imagens digitais foram adquiridas com videocâmera e projetadas no monitor para análise com software Leica Ò ou em uma tela para análise morfométrica com uma grade de 100 pontos. Com o software Leica Ò, sob magnificação de 400X, cinco campos microscópicos de cada grupo experimental foram estudados para cálculo da relação entre a área septal, maior dimensão septal e infiltração celular dos alvéolos. Sob magnificação de 400X ou 1.000X, 10 campos microscópicos foram escolhidos ao acaso e projetados em uma tela. Uma grade de 100 pontos (área de 1.000 mm2 em 400X ou 100 mm2 em 1.000X) foi superposta na tela. Os pontos sobre o tecido pulmonar foram contados e usados para estimar a área de tecido pulmonar. Os polimorfonucleares encontrados nos limites da grade de morfometria foram contados e usados para calcular o índice de infiltração celular (número de polimorfonucleares/mm2 de tecido pulmonar).

Peso seco da musculatura dos membros inferiores

Amostras dos músculos das duas patas posteriores (direita e esquerda) forma retiradas para quantificar a formação do edema muscular. Os fragmentos musculares foram pesados, padronizados em 5 g (peso "úmido") e, então, colocados por 24 horas em uma estufa para desidratação (peso seco). A quantidade de água presente nos músculos foi calculada pela fórmula:

 

RESULTADOS

Mortalidade

A proposta era o estudo de 15 animais, cinco por grupo. Para se chegar a esse número, ocorreram nove óbitos, total de 24 animais. Na feitura dos experimentos ocorreram cinco óbitos durante os procedimentos. Esses óbitos foram atribuídos ao aprendizado e à padronização do protocolo (anestesia, ventilação controlada mecânica, indução e duração da hipotensão hemorrágica) durante as fases iniciais dos experimentos. Com os animais sorteados para a forma de tratamento ou controle, aconteceram quatro óbitos: dois ocorreram durante a hipotensão hemorrágica e os outros dois aconteceram após a terapêutica com sangue. Todos os animais (n = 9) que morreram durante a aplicação do protocolo foram excluídos.

Pressão arterial média (PAM)

As variações dos valores da PAM estão expostas nos gráficos da figura 3.

Análise bioquímica do plasma

Potencial hidrogeniônico sanguíneo (pH)

As variações do pH sanguíneo foram semelhantes nos dois grupos de estudo submetidos à hipotensão e esmagamento muscular e, no fim dos experimentos, mostravam diminuição dos seus valores.

Pressão parcial de oxigênio (PaO2) e saturação da hemoglobina (SAO2)

Agrupados todos os experimentos, a mediana da PaO2 antes da reposição volêmica foi de 96,6 mm Hg. Após a reposição volêmica com sangue ou solução hipertônica, as medianas dos valores obtidos foram respectivamente 96,7 mm Hg e 162,4 mm Hg. Não houve diferença estatística entre os grupos.

A saturação da hemoglobina não variou entre os grupos quando comparados os valores iniciais com aqueles após reposição volêmica com sangue ou solução hipertônica. A média inicial foi de 95,1 + 1,21%. Após a reinfusão de sangue a saturação foi de 98,2 + 0,6% e com solução hipertônica os valores foram 96,2 + 1,24% (Anova, não significativo).

Hematócrito

A média inicial do hematócrito das amostras foi de 29,1 ± 1,19. A indução da hemorragia levou essa média para 23,3 + 0,71 (teste t de Student, p = 0,002). A mediana do hematócrito pré-tratamento foi de 23% e após tratamento com sangue aumentou para 30%. A mediana do hematócrito pós-tratamento com solução hipertônica foi de 23%. A comparação dos valores dos hematócritos após tratamento com sangue ou hipertônica mostrou diferença estatística (método de Dunn, p < 0,05).

Potássio plasmático

Não ocorreram alterações do potássio plasmático após a soltura da faixa de Esmarch ou após as duas formas de reposição volêmica.

Cálcio e sódio plasmático, lactato

Os resultados estão nos gráficos das figuras 4-6.

Peso seco - Porcentagem de água no músculo

Ocorreu diferença estatística significativa entre as porcentagens de água dos músculos entre todos os grupos (Kruskal-Wallis one way analysis of variance on Ranks, p = 0,04). Com os grupos isolados e comparados, foi encontrada diminuição da porcentagem de água com diferença significativa entre o grupo controle, cuja mediana foi de 79,1% (78,6-80%) e o grupo representado pela pata esmagada tratado com solução hipertônica 71,9% (70,2-75%) (método de Dunn, p < 0,05).

Histologia dos pulmões

Relação células (neutrófilos)/área nos septos alveolares.

A comparação das médias da celularidade nos septos alveolares está exposta no gráfico da figura 7.

 

DISCUSSÃO

O cirurgião ortopédico envolvido no atendimento a politraumatizados e de vítimas de catástrofes deve estar familiarizado com as repercussões sistêmicas e locais do esmagamento muscular.4 Embora muito estudada em terremotos com vítimas soterradas,14,15 qualquer forma de compressão muscular prolongada pode levar ao desenvolvimento dessas manifestações.1 Pode ser necessária lesão por compressão muscular de apenas uma hora para que possa levar às repercussões sistêmicas.1,16

A nossa proposição foi o estudo da compressão muscular traumática e da SE segundo método que levou à intensa compressão de toda a musculatura de um membro.7 Esperávamos a reprodução de todos os componentes da lesão por esmagamento em valores máximos durante um curto período. Associamos a hipotensão hemorrágica como forma de reproduzir os cenários encontrados nas emergências do trauma. A análise da histologia do músculo comprimido em experimentos piloto (fig. 1), assim como a mortalidade com o protocolo já estabelecido, reflete a agressão local e sistêmica desse modelo.

Existem diversos modelos para o estudo da compressão muscular e síndrome do esmagamento.3,5,7,17,18 Nosso modelo apresenta a vantagem de usar duas faixas de Esmarch de 5 cm, material de baixo custo e de fácil aplicação. Modelos de compressão muscular em ratos levam a alterações locais e sistêmicas em períodos que variam de três a seis horas após a liberação da compressão.5,7,17 Como associamos o choque hemorrágico, optamos por uma compressão de apenas uma hora, pois em estudo-piloto que fizemos uma compressão maior associada ao choque levou a grande taxa de mortalidade no modelo.

A compressão dos músculos como a que ocorre na SE pode evoluir com o desenvolvimento da síndrome compartimental.1,19 Possíveis efeitos positivos da reanimação de ratos e coelhos com solução salina hipertônica em modelos de SE foram recentemente publicados.20,21 Neste nosso modelo, os mecanismos usados para a compressão levaram à retirada ativa de água livre dos tecidos. No período que se seguiu à liberação, os tecidos voltaram às condições de perfusão e, então, houve a reidratação. Esperávamos encontrar um aumento do volume de água nas patas esmagadas, que sugeriria edema. Surpreendentemente, em todos os casos, detectamos uma quantidade menor de água livre nos músculos esmagados em comparação com os seus controles. É provável que a eutanásia uma hora após a liberação da compressão não tenha sido tempo suficiente para o desenvolvimento de edema e que o choque hipovolêmico corrigido possa ter influenciado nessa resposta. Admite-se que o edema muscular seja dependente do tempo total de compressão do membro e que necessite de várias horas para o seu desenvolvimento.3,22 Os animais tratados com hipertônica apresentaram uma menor quantidade de água retida nos músculos lesados quando comparados com os tratados com a reposição do sangue.

Associamos a hipotensão hemorrágica como forma de reproduzir os cenários encontrados nas emergências do trauma. Com o uso de períodos prolongados de hipotensão hemorrágica encontramos uma alta taxa de mortalidade dos animais de experimentação e pudemos identificar uma resposta efetiva da terapêutica com solução hipertônica em relação ao grupo tratado com sangue total. Embora a solução hipertônica não tenha sido definitivamente comprovada para melhorar as repostas de pacientes vítimas de trauma em choque, pode ser considerada opção para reanimação.9,23 É importante discutir alguns aspectos diferenciais dos dois tratamentos da hipotensão hemorrágica: reposição de sangue ou solução hipertônica. A pressão arterial média apresentou recuperação semelhante dos seus valores independentemente da forma de tratamento. O hematócrito, entretanto, mostrou valores diminuídos no grupo da solução hipertônica. A queda nos valores de hemoglobina não foi acompanhada de diminuição na oferta de oxigênio (PaO2 e SAO2 comparáveis entre os grupos). Lembrar que um período prolongado de hipotensão hemorrágica pode causar as alterações sistêmicas que compõem a síndrome do "choque hemorrágico".24 Essa síndrome pode desenvolver-se mesmo após a correção dos parâmetros hemodinâmicos e parece estar relacionada à perfusão diminuída na microcirculação.25,26 Observamos alguns efeitos favoráveis da solução hipertônica relacionados ao fluxo sanguíneo na microcirculação, por exemplo o restabelecimento da PAM foi acompanhado de menor viscosidade sanguínea (hematócrito baixo) com oferta adequada de oxigênio à microcirculação.

O lactato sérico foi analisado e apresentou aumento significativo na sua concentração plasmática após o período de hipotensão hemorrágica. Esse dado corrobora uma situação sistêmica compatível com o choque hemorrágico. Não houve diferença nos valores finais do lactato plasmático em qualquer das formas de tratamento (sangue ou hipertônica). Lembramos que a elevação do lactato plasmático pode servir como um marcador de gravidade nos pacientes em choque hemorrágico.27,28

Os principais eletrólitos (Na+, K+ e Ca++) e a osmolaridade plasmática foram analisados nas diversas fases dos experimentos e observamos que, agudamente, não ocorreram variações na concentração do K+ plasmático. As concentrações do sódio e a osmolaridade plasmáticas mostraram, como poderíamos esperar, um aumento significativo nos seus valores após a infusão de solução hipertônica quando comparados com os animais tratados com sangue total. As soluções hipertônicas de NaCl 7,5% são, reconhecidamente, hiperosmóticas e essa propriedade têm sido extensamente estudada nos pacientes que apresentam hipertensão intracraniana secundária aos traumatismos cranioencefálicos.9,29

Observamos uma diminuição da concentração plasmática de cálcio no grupo que teve a sua hipotensão tratada com sangue total. Inúmeros estudos feitos sobre a síndrome do esmagamento exaltam que a hipocalcemia, quando encontrada, está relacionada a um prognóstico clínico ruim e que esses pacientes evoluem frequentemente para o óbito.1,15 As hipóteses admitidas levam em conta que, nesses casos, o cálcio passa a ser retido no intracelular e, portanto, pode ativar sistemas enzimáticos catalíticos ou associar-se a alterações do metabolismo celular.30

Em um estudo de pacientes vítimas de terremoto, a hiponatremia foi estudada e sugeriu-se a inclusão dos baixos níveis de sódio como mais um fator prognóstico da SE.31 Os benefícios da reposição volêmica com solução hipertônica como nesse estudo pode ser um novo campo de pesquisa da SE.

A síndrome da resposta inflamatória sistêmica pode fazer parte do espectro dos grandes esmagamentos musculares, síndrome do esmagamento e choque.4,5,7 Os efeitos da solução salina hipertônica sobre a resposta inflamatória e i choque são bem estudados em modelos experimentais.32,33 A etapa final das análises foi o estudo das variações dos dados morfométricos obtidos na histologia do pulmão, método simples para quantificar uma possível resposta inflamatória sistêmica. Pudemos identificar que os animais tratados com hipertônica apresentaram índices de infiltração de células inflamatórias, no caso neutrófilos, comparáveis com o grupo de cirurgia falsa. Contudo houve aumento no grupo tratado com sangue. Nesse modelo, a terapia da hipotensão hemorrágica com a infusão de sangue foi relacionada à maior infiltração de células inflamatórias no pulmão, o que indica um possível benefício da solução hipertônica na modulação da resposta inflamatória.34

 

CONCLUSÃO

Foi possível com o modelo proposto estudar alguns complexos mecanismos fisiopatológicos da associação de choque hemorrágico e compressão muscular. Encontramos efeitos positivos da solução salina hipertônica no edema muscular, alterações eletrolíticas do plasma (especialmente do cálcio) e da infiltração de neutrófilos nos pulmões.

 

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Os autores declaram não haver conflitos de interesse.